Закономірності впливу будови лікарської речовини на біологічну активність

О C2H3

⁄⁄ ⁄

H9C4 - НN - - С – О – CH2- CH2 – N • HCl

\

C2H3

Початок ХХ століття. великі успіхи органічної хімії сприяють розвитку фармакології.

В той час першочерговим завдання були пошуки нових ефективних протизапальних засобів. Запалення оболонок головного мозку, запалення легень, раневі інфекції, ангіни забирали щорічно сотні і тисячі людей.

І хоча дослідженнями мікробіологів вдалось встановити збудників захворювань (мікроби кокової природи), все ж задача боротьби з цими тяжкими хворобами була малоефективною. відомі в той час актисептичнізасоби проявляли свою протимікробну дію про безпосередньому контакті з мікробними клітинами: проникаючи через їх оболонку, вони порушували процеси життєдіяльності мікробів. Але токсична дія їх не дозволяла застосовувати їх для лікування. Тому пошуки нових протимікробних засобів велись у багатьох промислово розвинених країнах.

1908 рік. Гельмо синтезував сульфаніламід основу для синтезу азобарвників.

1932 рік. Домагк виявив антибактеріальну дію пронтозилу. Після цього (1935-1936 рр.) був здійснений синтез червоного стрептоциду О.Ю. Магідсоном. При використанні червоного стрептоциду виявилась сильна побічна дія. Причиною було те, що червоний стрептоцид як і пронтозил в органімі перетворюються на сульфаніламід і отруйну речовину (1, 2, 4 – три амінобензол). З цього було видно, що антимікробну дію проявляє сульфаніламід (стрептоцид). Вивчивши його будову і виявивши антибактеріальну дію за рахунок введення радикалів в сульфамідну групу фізіологічна активність може змінюватись в залежності від характеру радикалу.

H H

R1- N – -SO2N- R

Загальна структурна формула сульфаніламідів

При заміні R і R1 на атом водню або відповідну групу були одержані слідуючі препарати:

Стрептоцид Н2N- - SO2NH2

Сульфацил-натрій Н2N- - SO2NСОСH3

N

Н

Норсульфазол Н2N- - SO2N-

СООН S

N

H

Фталазол - СО – N - - SO2N-

H

S

Всі ці засоби діють нетривалий час. Дальші пошуки препаратів пролонгованої дії привели до того, що виявили, коли ввести меток сильну групу (ОСН3) в гетероциклічне ядро – R, вони діють довше. Так були одержані препарати пролонгованої дії. N N

Н

Сульфапіридазин Н2N- - SO2N- - OCH3

ОСН3

Н N

Сульфадиметоксин Н2N- - SO2N- -N

OCH3

В процесі дальших пошуків нових ліків, фармакологи і біохіміки при вивченні біологічної долі білого стрептоциду встановили, що в живому організмі відбуваються зміни хімічної будови препарату. До активного ядра сульфаніламіду і його аналогів приєднується ауетильна група (ацетилування). В результаті цього процесу виникає ацетильна форма сульфаніламіду. Така форма препарату немає антимікробної дії.

У 1955 році Ахеліс в Німеччині дослідив фармакологічні властивості похідного сульфаніламіду нанизана. Цей препарат проявляв нові властивості, які не характерні для інших аналогів сульфаніламідів. Він знижував цукор в крові у хворих цукровим діабетом, як інсулін – гормон підшлункової залози.

Але поряд з цими позитивними властивостями препарату надизан проявляв і протимікробну дію. В даному випадку такі властивості приносили хворим діабетом більше шкоди, ніж користь. Внаслідок антимікробної дії нанизана порушувалась нормальна діяльність мікрофлори кишечника. Це сприяло не тільки порушенню звичайного протікання травного процесу, але і створювало сприятливе середовище для виникнення різних грибкових породжень слизової оболонки кишенчника.

Як же бути? Відказатись від надизану при лікування діабету: Ні, потрібно шукати! Але як?

Ось тут і стала в пригоді дослідження механізму перетворення сульфаніламідів. Згадаємо, що антимікробна дія цих препаратів зникає після приєднання до його молекули ацетильної групи. Ацетилування відбувається у атома азоту в 4-му положенні бензольного кільця. А що буде, коли цей азот забрати, якщо замінити його метальною групою: так і зробили.

В результаті був синтезований бутамід – речовина, яка має виражену протидіабетичну дію і вже немає антибактеріальної дії.

Н3С – – SO2 – NH – C – NH – (CH2)3 – CH3 бутамід

‌ ‌

O

Так хворі діабетом звільнились від неприємностей, пов’язаних із частими підшлунковими ін’єкціями інсуліну, тому що бутамід не руйнується ферментами ШКТ, і тому його мож6на приймати в таблетках.

В організмі в протилежність ацетилуванню відбувається реакція – відщеплювання ацетильної групи (деацетилювання). Це характерно для речовин, в яких є ацетильна група. Наприклад, фенацетин (жарознижувальна, знеболююча дія). При прийомі великих доз наступає отруєння організму. Токсична дія пов’язана не з фенацетином, а з впливом продукта перетворення його – пара-фенетижину.

Так вивчення процесів деацетилювання допомогло вченим встановити суть токсичної дії фенацетину і другої подібної сполуки – ацетаніліду.