Фармакокінетика

Метаболізм лікарських речовин в організмі

Основною метою перетворень, яким підлягає молекула лікар­ської або іншої сторонньої речовини після надходження в організм, є зменшення її токсичності та прискорення виведення з організму. Сукупність процесій, що забезпечують ці перетворення, нази­вається метаболізмом, або біотрансформацією. Сторонні для органнів сполуки, у тому числі більшість лікарських засобів, отри­мали назву ксенобіотиків (грец. xenos - чужий). Біотрансформація відбувається переважно у печінці, але є істотною також у нирках, легенях, стінці кишечника, герці, мозку та інших органах і ткани­нах. Розрізняють два основні етапи біотрансформації.

Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних сис­тем ендоплазматичного ретикулуму, які є складовою мікросомальної ферментної системи. У процесі перетворень першої фази речо­вина може окислюватись (фенобарбітал), дезамінуватись (ефед­рин), відновлюватись (анаприлін), гідролізуватись (новокаїн). У ре­зультаті в більшості випадків фармакологічно активна лікарська речовина перетворюється на фармакологічно неактивну. Але іноді продукти першої фази мають високу активність: кодеїн перетво­рюється на морфін, діазепам - на оксазепам тощо. У ряді випад­ків продукти 1 етапу мають набагато більшу токсичність, ніж ви­хідна сполука. Таке явище отримало назву "летального синтезу". Наприклад, з етилового спирту утворюється токсичний оцтовий альдегід, з метилового спирту - формальдегід і мурашина кисло­та, з ізоніазиду - моноацетилгідразин.

Під час другого етапу метаболізму до продуктів реакції 1 фази приєднуються залишки кислот, утворюються кон'югати з глутатіоном та амінокислотами. Наприклад, морфін, парацетамол з'єдну­ються з глюкуроновою кислотою, гепарин, ізадрин - із залишками сірчаної кислоти, сульфаніламіди - оцтової. Кон'югати з глутатіоном утворюють етакринова кислота, фторотан. У результаті вини­кають сполуки, які добре розчиняються у воді і погано - в ліпідах. Тому вони не проникають у тканини і швидко виводяться із сечею, а якщо їх відносна молекулярна маса більша 300 - із жовчю. Після цієї фази лікарські речовини практично повністю втрачають свою біологічну активність.

Виведення (елімінація) ліків з організму

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигля­ді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печін­кою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.

Основним органом виведення ліків є нирки. Таким шляхом пе­реважно елімінуються ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, фурадонін, новокаїнамід, дигоксин тощо. У процесах виведення ліків із сечею відіграють роль три механізми: фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція.

Процеси фільтрації відбуваються у клубочках нирок, коли від­носна молекулярна маса ліків становить менше 90. Речовини, що мають відносну молекулярну масу 90-300, можуть виводитись як із сечею, так і з жовчю. Фільтрація порушується при шокових, колаптоїдних станах, внаслідок зменшення кровообігу і гідростатич­ного тиску плазми крові в капілярах клубочків. Якщо лікарська речовина міцно зв'язана з білками плазми, наприклад, фуросемід, вона також не фільтрується в капілярах клубочків.

Шляхом канальцевої секреції, якає активним процесом, що здій­снюється за участю ферментних систем і за витрат енергії, потра­пляють у сечу пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін тощо. Цей процес може порушуватись при розладах енергетичного обміну в нирках, наприклад, при гіпоксії, інфекціях, інтоксикаціях.

На ступінь виведення ліків із сечею також впливає їх канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування). Речовини, що розчинні в ліпі­дах, реабсорбуються пасивно. Іонізовані ліки, які є слабкими кисло­тами або лугами, реабсорбуються активно. Ступінь їх реабсорбції можна регулювати. Якщо реакція сечі у канальцях нирок кисла, це сприяє зростанню ступеня іонізації ліків, які є слабкими основами. При цьому зменшується їх реабсорбція і прискорюється виведення із сечею. Це стосується протигістамінних препаратів, хініну, теофі­ліну. І навпаки, олужнення сечі за допомогою натрію гідрокарбонату збільшує ступінь іонізації і прискорює виведення із сечею ліків, які є слабкими кислотами: саліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів. Враховують це, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних лікарських речовин при їх передозуванні.

При отруєнні ліками й іншими речовинами, які виділяються з організму через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу - підсилення сечовиділення за допомогою сечогінних за­собів (маніту, фуросеміду, етакринової кислоти) з одночасним уве­денням в організм великої кількості рідини.

Переважно з жовчю виводяться ті ліки та їх метаболіти, відносна молекулярна маса яких становить 300 і більше. Для деяких речовин характерна ентерогепатична кишково-печінкова циркуляція. При цьо­му лікарський засіб виводиться з жовчю в кишку, де знову всмоктує­ться, потрапляє в печінку, звідки знову виводиться з жовчю. Це властиво серцевим глікозидам, морфіну, фенолфлатеїну, тетрацикліну тощо. Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватись діюча концентрація лікарських речовин.

Деякі ліки частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються). Це характерно для антибіоти­ків групи тетрацикліну, еритроміцину. При цьому в жовчі створюю­ться високі їх концентрації, що використовують при лікуванні інфек­ційних процесів жовчовивідних шляхів. При наявності в пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ліків, що виділяються через печінку і мають гепатотоксичну дію.

Через легені з організму виводяться гази і летючі речовини: ефір для наркозу, фторотан, азоту закис, частково - камфора, йодиди, етиловий спирт.

Деякі ліки, що призначаються всередину і не всмоктуються, виводяться через кишечник. До них належать фталазол, енте­росептол, магнію сульфат.

Через потові залози елі­мінуються йодиди, броміди, саліцилати. При тривалому застосуванні і наявності під­вищеної чутливості до них можуть з'являтися висипки на шкірі.

Такі сполуки, як броміди, йодиди можуть частково ви­ділятися бронхіальними, слинними залозами.

Проникнення ліків з мо­локом в організм немовля­ти із можливим виникнен­ням різних побічних ефек­тів необхідно враховувати при їх призначенні жінкам, що годують дітей. У тако­му випадку протипоказані левоміцетин, фенілін, ре­зерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо.